Пролонги в психиатрии



Децентан-депо (перфеназинэнантат) ампулы: 1 мл/ 100 мг.

Лиоген-депо (Дапотум, Флуфеназиндеканоат) ампулы: 2 мл/ 25 мг, 1 мл/ 25 мг.

Циатил-Z-депо (Цисординол, клопиксол, цуклопентиксол-деканоат) ампулы: 1мл/200мг.

Флуанксол-депо (флупентиксол-деканоат) ампулы: 1 мл/ 20 мг и 1 мл/ 100 мг.

Галдол-Янссен-Деканоат (Галоперидол-деканоат) ампулы: 1 мл/ 50 мг.

Имап (флушпирилен) ампулы: 1 мл/ 2 мг.

Семап (пенфлуридол) таблетки по 20 мг.

Выделяют нейролептики комбинированного действия, которые оказывают легкое нейролептическое действие в сочетании с антидепрессивным, транквилизирующим и пр.

Сульпирид (эглонил, алиморал) — характеризуется слабым антипсихотическим, психостимулирующим и антидепрессивным действием. Выпускается в капсулах по 50 и 200 мг. и ампулах по 2 мл. 2% раствора. Начальные суточные дозы 25 -50 мг, средние суточные дозы 50 -100 мг. Редко вызывает побочные эффекты в виде повышения АД и нарушений менструального цикла


Сонопакс (меллерил, тиоридазин) — оказывает преимущественно седативное и умеренно выраженное психостимулирующее и антидепрессивное действие, нейролептический эффект выражен незначительно. Препарат хорошо переносится детьми и подростками, экстрапирамидные расстройства встречаются редко. Выпускается в драже по 10, 25 и 100 мг., а также в ампулах — 0,2% суспензия (2 мг. В 1 мл). Средние терапевтические дозы 20 — 50 мг. в сутки.

Хлорпротиксен (трускал) — нейролептический препарат, оказывающий преимущественно седативное и умеренно выраженное антипсихотическое действие. Обладает выраженной противорвотной активностью и снотворным эффектом. Выпускается в таблетках по 15 и 50 мг., ампулах по 1 мл. 2,5% раствора (25 мг.). Средние терапевтические дозы 15 — 50 мг. в сутки. Назначается внутрь и внутримышечно. В качестве побочных явлений может вызывать сонливость, тахикардию, гипотензию, сухость слизистых оболочек.

Транквилизаторы (анксиолитики, малые транквилизаторы, психоседатики) – устраняют эмоциональную напряженность, тревогу.

Альпразолам (ксанакс, неврол) — обладает транквилизирующим эффектом, который сочетается со снотворным, вегетостабилизирующим и не резко выраженным антидепрессивным действием. Препарат выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,00025 и 0,0005 (0,25 и 0,5 мг.). В настоящее время выпускается препарат ксанакс — ретард, обладающий пролонгированным действием.


Начальные суточные дозы для подростков — 0,25 — 0,5 мг., средние суточные дозы 1- 1,5 мг., максимальная суточная доза — 2 мг.

Возможные побочные явления, особенно в начальный период приема ксанакса — сонливость, нарушения координации, тошнота, гипотензия, тахикардия, сухость во рту, колебания уровня глюкозы в крови.

Препарат противопоказан острой легочной и сердечной недостаточности, а также при тяжелых нарушениях функции печени и почек.

Гидазепам — обладает транквилизирующим, вегетостабилизирующим и снотворным действием в сочетании с активизирующим эффектом. Выпускается в таблетках по 0,02 и 0,05 (20 и 50 мг.). Начальные суточные дозы у подростков 20 — 75 мг., средние суточные дозы — 100 — 120 мг, максимальная суточная доза — 150 мг.

Побочные явления встречаются редко, возможна сонливость в дневное время, понижение мышечного тонуса. Противопоказания те же, что и для ксанакса.

Диазепам (сибазон, седуксен, реланиум, апаурин, валиум и др.). Обладает выраженным транквилизирующим действием в сочетании со слабым активирующим эффектом, при этом оказывает и вегетостабилизирующее действие.

Выпускается в таблетках по 5 мг, ампулах по 2 мл. 0,5% раствора.

Начальная суточная доза 5 — 10мг., средняя суточная доза для подростков 15-30 мг.максимальная суточная доза — 50 мг.


Применяется перорально, внутримышечно и внутривенно.

Возможны побочные явления в виде вялости, мышечной слабости, в редких случаях — атаксии. Противопоказан при тяжелой форме миастении, острых печеночной и почечной недостаточности.

Феназепам — характеризуется выраженным анксиолитическим действим, обладает снотворным и вегетостабилизирующим эффектом. Выпускается в таблетках по 0.5 и 1 мг. и в ампулах по 1 мл. 1% и 3% раствора. Возможны осложнения при приеме в виде мышечной слабости, головокружения, тошноты, сонливости. С осторожностью следует применять при органической церебральной недостаточности. Начальные суточные дозы — 0,5 — 1,0 мг., средние суточные дозы у подростков 1 — 2 мг.

Транксен — транквилизатор с выраженным анксиолитическим, снотворным и противосудорожным действием. Обладает незначительной миорелаксирующей активностью. Выпускается в таблетках 0,005 и 0,01. Начальная суточная доза 5- 10 мг, средняя суточная доза 15 -20 мг. Осложнения и противопоказания аналогичны диазепаму.

Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум, анксиал, тимозин, либриум и др.) — обладает выраженным транквилизирующим действием, оказывает влияние на навязчивые и фоюические расстройства, нерезко выраженное снотворное и вегетостабилизирующее действие. Выпускается в таблетках по 5, 10 и 25 мг. и в ампулах 100 мг с приложением растворителя (10 мл. дистиллированной воды). Назначается внутрь, внутримышечно, внутривенно (вводится медленно). Начальные суточные дозы 5-10 мг., средние суточные — 20 — 40 мг. Осложнения могут проявляться в сонливости, вялости, тошноты, кожного зуда, шелушений кожи. Могут иметь место нарушения менструального цикла.


Транквилизаторы растительного происхождения:

Валериана (корневище с корнями в виде настоя валерианы, брикетов, настока валерианы, экстракт валерианы густой, капли камфорно-валериановые.

Валокармид — препарат, содержащий настойку валерианы и настойку ландыша.

Валоседан — комбинированный препарат, содержащий экстракт валерианы, настойку хмеля, настойку боярышника, настойку ревеня, барбитал натрия, спирт и воду.

Корвалол (валокордин).

Трава пустырника.

Трава пассифлоры.

Настойка пиона.

Антидепрессанты (тимолептики, тимоаналептики) – устраняют болезненно пониженное настроение и заторможенность психической деятельности.

Азафен — антидепрессивный препарат, характеризующийся сочетанием собственно тимоаналептического и успокаивающего действия. Это сочетание позволяет устранить депрессивное настроение и сопровождающую депрессию тревогу и беспокойство. Действие препарата — мягкое. Он уступает по силе антидепрессивного воздействия другим антидепрессантам, поэтому более эффективен при легких депрессивных и субдепрессивных состояниях, которые чаще встречаются в структуре психосоматических расстройств. Обычно препарат хорошо переносится и недает побочных воздействий. В отдельных случаях при приеме азафена возможны головокружения, тошнота, рвота. При уменьшении дозы эти явления, как правило, проходят. Препарат выпускается в таблетках по 25 мг. и ампулах по 2 мл. 1,25% раствора. Назначается внутрь и внутримышечно. Начальные дозы 25 — 50 мг. в сутки, средние суточные дозы 50 — 100 мг.


Амитриптилин (триптизол) — антидепрессант седативного действия, трициклической структуры. Тимоаналептическое действие препарата сочетается с отчетливым тормозным компонентом. По общему антипсихотическому действию относится к наиболее мощным антидепрессантам. Выпускается препарат в таблетках по 25 мг. и в ампулах по 2 мл. 1% раствора. Начальные суточные дозы у подростков — 12,5 — 25 мг, средние суточные дозы 25 — 50 мг. Побочные проявления у амитриптилина выражены незначительно, чаще это сонливость, сухость слизистой оболочки рта, головокружение, тремор. Возникают, как правило, при приеме больших доз (100 — 150 мг в сутки) и обычно проходят после адаптации к препарату или снижении дозы. Допустимы комбинации амитриптилина с нейролептиками, транквилизаторами, другими трициклическими антидепрессантами.

Мелипрамин (имипрамин) — антидепрессант из группы ингибиторов МАО, в котором тимоаналептический эффект сочетается с мягким стимулирующим действием. Особенно эффективен при психосоматических расстройствах, сопровождающихся болевым синдромом.


Выпускается в таблетках по 25 мг. и в ампулах по 2 мл. 1, 25% раствора. Начальные суточные дозы 12,5 — 25 мг., средние суточные дозы 25 — 50 мг., преимущественно в первую половину дня. Препарат можно комбинировать с нейролептиками и транквилизаторами. Могут возникать побочные эффекты в виде сухости слизистой рта, жажды, потливости, нарушения аккомодации, головной боли, головокружения, бессонницы.

Пиразидол — четырехциклический антидепрессант. Тимоаналиптическое действие сочетается с регулирующим влиянием на ЦНС: стимулирующее действие при заторможенных депрессиях и седативное при тревожных депрессиях. Выпускается препарат в таблетках по 25 и 50 мг. Начальные суточные дозы у подростков с психосоматическими расстройствами 12,5 — 25 мг., средние суточные дозы 25 — 50 мг. Обычно препарат хорошо переносится, редко возникают головокружение, потливость, сухость слизистой рта.

Флювоксамин (феварин) — ингибитор обратного захавата серотонина, обладающий значительным тимоаналептическим действием в сочетании с активирующим компонентом. Выпускается препарат в таблетках по 50 и 100 мг. Начальные суточные дозы 25 — 50 мг., средние суточные дозы 75 — 100 мг.

Препарат не обладает седативными, антигистаминными и антихолинэргическими свойствами, в связи с чем отсутствуют типичные для антидепрессантов побочные эффекты.


Флюоксетин (прозак) селективный ингибитор обратного захавата серотонина, обладающий выраженным антидепрессивным и слабым активирующим действием. Выпускается в капсулах по 20 мг. Начальная суточная доза 20 мг., средние суточные дозы 40 — 60 мг.

Препарат хорошо переносится, редко возникают побочные действия в виде усиления тревоги, появления чувства внутренней дрожи.

Психостимуляторы (психотоники) повышают активность, устраняют чувство усталости.

Сиднокарб — препарат обладает выраженным психостимулирующим действием. Выпускается в таблетках по 5 и 10 мг., средние терапевтические дозы 5 — 10 мг. в сутки. Может вызывать побочные явления — тахикардию, гипертензию.

Психостимуляторы растительного происхождения — обладают общим мягким стимулярующим действием, смягчают умственное и физическое утомление, обладают нерезко выраженным гипертензионным действием. Эта группа препаратов хорошо переносится подростками, практически не вызывая побочных явлений. Сюда входят: настойка аралии, настойка женьшеня, настойка заманихи, настойка лимонника, пантокрин, жидкий экстракт радиолы, сапарал, жидкий экстракт элеуторококка.

Ноотропы (психоэнергизаторы) повышают психический тонус, улучшают мышления, память.

Аминалон (гаммалон) — препарат, являющийся производным ГАМК, обладает ноотропным эффектом с антиастеническим и вазовегетативным действием, улучшает концентрацию внимания, память. Выпускается в таблетках по 250 мг. Принимается курсами по 1-2 месяца, средняя терапевтическая доза 1,5 — 3 грамма в сутки. В качестве побочных явлений можеь вызывать диспептические расстройства, нарушения сна, колебания АД.


Ацефен — обладает ноотропным эффектом с психостимулирующим и антиастеническим действием. Формы выпуска — таблетки по 100 мг. и флаконы для инъекций, содержащие 250 мг препарата. Назначается внутрь и внутримышечно, средняя терапевтическая доза 0,3 — 1,5 г.

Пантогам (кальциевая соль гомопантотеновой кислоты) — ноотропный эффект с транквилизирующим, вазовегетативным действием. Выпускается в таблетках по 250 и 500 мг., средняя терапевтическая доза 0,3 — 1,5 г. В отдельных случаях может вызывать аллергические реакции.

Пикамилон (натривая соль — никотинол ГАМК) — ноотропный эффект с тоанквилизирующим, антиастеническим, выраженным вазовегетативным и адаптогенным действием. Выпускается в таблетках по 10, 20 и 50 мг., средняя терапевтическая доза 0,04 — 0,3 г. В качестве побочных явлений может вызывать головную боль, тошноту, аллергические реакции.

Пирацетам (ноотропил — циклическое соединение ГАМК) — преимущественно антиастеническое, ноотропное, вазовегетативное действие. Формы выпуска — таблетки по 200 мг, капсулы 400 мн, ампулы по 5 мл 20% раствора. Редко возникают побочные явления в виде возбуждения, диспептических расстройств.


Пиридитол (энцефабол — дисульфид пиридоксина) — ноотропный эффект с психостимулирующим и антидепрессивным действием. Выпускается в таблетках по 50 и 100 мг., сироп во флаконах по 200 мл (0,1 г в 5 мл) средняя терапевтическая доза 0,2 — 0,6 г. В качестве побочных явлений может вызывать явления возбуждения, бессонницу, головную боль, тошноту.

Нормотимики. К этому классу относятся соли лития и некоторые противосудорожные препараты – карбамазепин и соли вальпроевой кислоты (натрия вальпроат).

Соли лития. Механизм терапевтического действия ионов лития до сих пор не выяснен. Предполагается, что вследствие сходства с ионами натрия, калия, магния ионы лития могут участвовать в изменении активности различных нейротрансмиттерных систем и структуры клеточных мембран.

Применяются следующие препараты – лития карбонат, лития сульфат (преимущественно в ретардированной форме), лития оксибутират. Соли лития применяются для профилактики аффективных приступов и для лечения маниакальных состояний. Применяются также для лечения и профилактики шизоаффективных психозов и реккурентной шизофрении. Дозы подбираются индивидуально, в крови поддерживается концентрация лития в диапазоне 0,6 – 1,6 ммоль/л. Обычно это достигается при дозировке 600 – 1200 мг/сутки.

Источник: helpiks.org


L1210029.JPG

Осталось закрыть тему нейролептиков, рассказав об особенной форме их выпуска — о пролонгированной. То есть такой, когда один раз укололся — и несколько недель свободен. В том смысле, что таблетки можешь не пить: лекарство будет медленно высвобождаться из созданного депо и делать свою работу. Особенно удобна такая форма выпуска для лечения тех пациентов, которые забывают принять таблетки по расписанию, или же намеренно скармливают их большому белому санфаянсовому другу. Основное назначение пролонгов — поддерживающее лечение, когда пациент уже выписан из стационара, но поскольку риск повторного обострения в дальнейшем никуда не делся, не хотелось бы, чтобы он снова туда попадал.

Но вначале пара слов ещё об одном препарате, который я не успел упомянуть, когда говорил об атипичных нейролептиках.

Это палперидон. Или инвега, если брать его фирменное название (дженериков пока не выпустили). По химической формуле очень похож на рисперидон. Просто от рисперидона откусили один гидроксильный хвостик — и вот вам новый препарат. Очень похожий на свой прообраз в том, что касается действию на параноидную симптоматику, но, с одной стороны, более активно её ломающий, а с другой стороны — более нежный к организму в целом. То есть, нейролептический синдром он вызывает чуть реже, сонливость и головокружение — чуть меньше, а успокаивающий, седативный эффект у него несколько сильнее, чем у рисперидона. Правда, прибавку веса и увеличение уровня пролактина в крови со всеми вытекающими последствиями он вызывает так же, как и рисперидон, но тут уж ничего не поделаешь. Плюс ещё одно из преимуществ: для того, чтобы переработать этот препарат, не нужно активное участие печени в процессе (его уже частично обработали на этапе производства), поэтому палперидон можно назначать тем, у кого с этим проблемы. Либо с меньшими опасениями назначать его вместе с теми препаратами, которые для своей переработки этого активного участия печени требуют. И, кстати, помимо обычной формы выпуска (то есть, таблеток), лекарство выпускают в виде палперидона пальмитата (или ксеплиона), который делают внутримышечно один раз в месяц.

Ну а теперь о других пролонгах.

Галоперидола деканоат. Как видно из названия, это аналог галоперидола — точнее, его производное. И применяется, соответственно, в тех же случаях, в которых был бы назначен галоперидол в таблетках или каплях. Просто в среднем раз в месяц. Или раз в три недели. Или раз в две: всё зависит от того, какую среднюю дозу лекарства надо постоянно держать в крови. Дело в том, что здесь всё довольно индивидуально: кому-то и раза в месяц достаточно, а кому-то и раз в неделю даёт всего лишь более-менее приемлемый эффект.

Флуфеназин-депо. Он же модитен-депо. Другой аналог — лиородин-депо — давно не виден в аптеках. По принципу действия — аналогичен трифлуоперазину. То есть, действует преимущественно на бред, и только во вторую очередь на галлюцинации. Применяется так же, как и галоперидола деканоат — либо раз в месяц, илбо чаще, индивидуально и по состоянию.

Из пролонгированных форм зуклопентиксола (с тем же основным эффектом и точками приложения) есть две:

Клопиксол-акуфаз. Инъекции делаются раз в 2-3 дня. Часто? Ну да, довольно часто. Но и цель у них иная, чем у пролонга: не поддерживающее, а основное лечение при наступившем обострении. То есть, когда надо быстро достичь нужной концентрации лекарства в крови, чтобы унять обострение. Как только цель достигнута — можно переходить к назначению второго препарата (естественно, при условии, что зуклопентиксол этому конкретному пациенту подходит).

Клопиксол депо. Так же, как и зуклопентиксол, действует преимущественно на галлюцинаторную, и лишь во вторую очередь и в меньшей степени — на бредовую симптоматику. Делаются инъекции раз в месяц в среднем. Иногда (как и в случае с галоперидола деканоатом, и модитен-депо) — чаще, если есть необходимость.

Флюанксол-депо. По точкам приложения аналогичен флупентиксолу, то есть в большей степени действует на бред. Делается раз в месяц. Или чаще, если необходимо.

Из новых, атипичных нейролептиков в пролонгированной форме пока в ходу два: палперидона пальмитат (он же ксеплион, о котором я уже писал здесь) и рисполепт конста.

Рисполепт конста. Основа — рисперидон. С тем же спектром и показаниями к применению и, соответственно, с тем же набором побочных эффектов. В отличие от тех пролонгов, о которых уже шла речь, инъекции рисполепта конста делаются раз в две недели. Реже не имееет смысла, поскольку не будет сохраняться нужная концентрация лекарства в организме.

Из пролонгов я намеренно не стал упоминать пипортил L4, поскольку его давно не завозили в российские аптеки. В следующих постах можно будет рассказать про транквилизаторы, антидепрессанты, нормотимики, корректоры нейролептического синдрома и прочие зелья из волшебного психиатрического чемоданчика.

Источник: dpmmax.livejournal.com

В психиатрии, как и в других областях медицины, существует значительная часть пациентов, не принимающих лекарства в соответствии с назначенной схемой. Ее величина, по разным оценкам, составляет от 10 до 50%. Примерно у трети пациентов, получающих пероральную антипсихотическую (АП) терапию, нарушения лекарственного комплайенса возникают в первые 1,5 мес. лечения, и только одна четверть пациентов сохраняют приверженность АП-терапии в течение 2-х лет [24]. Эти соотношения реализуются как при назначении классических АП (нейролептиков), так и при использовании атипичных АП-препаратов [20]. Роль методик улучшения лекарственного комплайенса становится особенно значимой на внебольничном отрезке АП-терапии, когда контроль за приемом лекарств не может осуществляться так же, как в стационаре.
Повышение приверженности пациента проводимой терапии с привлечением психообразования, несмотря на очевидную важность, не может быть определено как заведомо успешное мероприятие. Опрос врачей показывает, что, на основании собственного опыта, большинство из них считает наиболее важным для успешности лечения оптимизацию фармакологических стратегий с предпочтительным использованием пролонгированных инъекционных форм. В этом случае соблюдение врачебных назначений становится легкоконтролируемым мероприятием. Помимо улучшения лекарственного комплайенса этот путь отличается рядом дополнительных преимуществ, главным из которых является стабильная концентрация препарата в крови [24].
Несмотря на наличие нескольких десятков АП-препаратов обоих групп (типичные и атипичные), препаратов пролонгированного действия значительно меньше. Такие представители этой группы, как флуфеназин (в виде флуфеназин-энантата и флуфеназин- деканоата) и галоперидол (в форме галоперидол-деканоата1) широко применяются до настоящего времени. Эти лекарственные средства находятся в ассортименте психиатров в течение нескольких десятков лет.
Сама история депонированных АП-препаратов началась вскоре после появления первых нейролептиков. В 1950-х гг. проводились работы по синтезу длительно действующих гормональных препаратов, которые завершились появлением пропионатов – соединений, представлявших собой сложный эфир пропионовой (пропановой) кислоты. При введении в мышечную ткань такое соединение всасывалось в течение более длительного времени, чем неэстерифицированный гормон, что значительно снижало частоту требуемых инъекций (до 1–2 раз в неделю).
Инициатором исследования по применению аналогичного подхода к новому тогда нейролептику флуфеназину был английский фармаколог Джеральд Даниел. Исследователи этерифицировали гидроксильную группу (–ОН) препарата, присоединив таким образом к эфирной связи карбоновую гептановую (энантановую) кислоту, что позволило значительно замедлить поступление активного вещества из сформировавшегося в месте инъекции лекарственного депо в кровоток. В 1967 г. флуфеназин-энантат стал доступен для широкого применения, став первым АП лекарственным средством замедленного действия. Препарат был предназначен для использования в виде внутримышечных инъекций, которые требовалось проводить 1 раз в 2–3 нед. Это позволило заменить регулярный прием таблетированных форм нейролептиков.
Как пишет D. Johnson (2009), новая концепция инъекционного препарата длительного действия первоначально не была принята клиническими психиатрами, авторитетными специалистами. Главным в этих опасениях было недоверие к новой организации лечебного процесса. В печатных работах того времени высказывались сомнения в том, что одна инъекция на протяжении нескольких недель действительно способна обеспечить стабильное поступление действующего вещества. В первоначальных рекомендациях предлагалось с началом применения пролонгированного АП не прекращать прием таблетированной формы, оставив ее «для подстраховки». Другим аргументом были опасения по поводу предполагаемого возрастания частоты и продолжительности побочных эффектов. Эти настроения специалистов были поддержаны потребителями психиатрических служб, к которым была обращена антипсихиатрическая риторика того времени, оперировавшая впечатляющими эпитетами («лекарственные кандалы», «химическое оглушение»). Тем не менее, внимание клиницистов к проблеме несоблюдения регулярных врачебных предписаний, особенно при длительных курсах, а также последовательное увеличение объема научной информации о новых препаратах привели к тому, что удельный вес пролонгированных инъекционных АП существенно возрос. В серии исследований была показана эффективность пролонгированных инъекционных АП при хронической и приступообразной шизофрении [10, 14, 27–29]. Депонированные формы оказались эффективнее таблетированных при длительных курсах терапии (более 1 года) [11]. В результате, к 1990-м гг. частота их назначений для поддерживающей терапии у внебольничного контингента составляла от 20% в США до 80% – в Великобритании [15, 17]. Практические врачи также оценили возможность улучшенного контроля за введением препарата, что является особенно актуальным у пациентов с тенденцией к несоблюдению назначенной АП-терапии.
Впоследствии было обнаружено, что удлинение карбоновой цепи (с 7 до 10 и более атомов углерода) еще более замедляет поступление препарата в кровь. Второй препарат пролонгированного действия – комплексный эфир флуфеназина и декановой (каприновой) кислоты (флуфеназин-деканоат) – был выведен на рынок через полтора года после первого. Рекомендованный для него интервал между инъекциями был доведен до 3–4 нед. Исследователями под руководством P. Janssena была разработана и нашла широкое применение депонированная форма эталонного нейролептика – галоперидола (галоперидол-деканоат). Также были получены и депонированные формы различных групп АП-препаратов первого поколения (флупентиксол-деканоат, зуклопентиксол-деканоат, бромперидол-деканоат, пипотиазин-пальмитат и др.).
Такие этерифицированные АП-средства (напр., в виде деканоатов) растворяются в масляном наполнителе. Выбор последнего определяет коэффициент соотношения водной и масляной составляющих, что влияет на скорость высвобождения препарата из жировой ткани в общий кровоток. Чаще производителями использовалось растительное (кунжутное) масло, реже – создавался особый, как правило, патентованный, наполнитель (смесь триглицеридов для зуклопентиксола и флупентиксола) с подходящими к конкретному препарату показателями скорости растворения и распада.
После инъекции комплексный эфир диффундирует из масляного раствора и гидролизуется мышечными эстеразами, высвобождая действующее вещество (рис. 1). Скорость этой диффузии является основным фактором, определяющим интервал между инъекциями и дозу препарата.
Назначение депонированных форм АП-препаратов должно учитывать рассмотренные фармакологические особенности. Инъекции необходимо проводить глубоко внутрь ягодичной мышцы, избегая попадания в седалищный нерв. В качестве альтернативы m. gluteus часто возможна инъекция препаратов-депо внутрь m. deltoideus. Первая инъекция препарата, в случае, если пациент его ранее не получал, должна проводиться в минимальной дозе с возможностью последующего ее изменения.
Для достижения равновесного состояния препарата необходимо примерно 2–3 мес. С этой целью рекомендуется в начальном периоде терапии пролонгом (от нескольких недель до 1–2 мес.) делить дозу между пероральной и депонированной инъекционной формами.
Главными проблемами, связанными с пролонгированными АП-препаратами первого поколения, были экстрапирамидные расстройства, а также болезненность и воспаления в месте инъекции. Существенные трудности возникали и из-за того, что по достижении стабильного равновесного состояния препарата также на долгое время стабилизировались вызванные им побочные эффекты; их разрешение после уменьшения дозы или отмены препарата требовало существенного времени из-за длительного периода его элиминации.
Несмотря на указанные недостатки, депонированные АП назначались достаточно широко. Примерно 30–45% пациентов на постстационарном этапе лечения получали терапию инъекциями антипсихотика-пролонга. По мере замещения оральных АП-нейролептиков атипичными АП-препаратами, обладавшими рядом преимуществ, данный показатель снизился до 20–25% и в дальнейшем сохранялся на этом уровне [24].
При назначении данных препаратов также необходимо учитывать, что некоторые пациенты отрицательно относятся к инъекциям пролонгов и не сразу дают согласие на такой метод лечения [1]. В распоряжении врача относительно немного информации о сравнительных характеристиках пролонгированных форм различных препаратов с учетом их фармакологических особенностей.
Ниже представлены краткие характеристики некоторых пролонгированных АП-препаратов первого поколения (табл. 1).
Галоперидол-деканоат. Помимо психотических состояний, в т.ч. сопровождающихся агрессией, одним из важных показаний к назначению препарата традиционно является профилактика маниакальных состояний. Его период полувыведения является наиболее длительным среди всех пролонгированных нейролептиков (3 нед.), таким образом, интервал между инъекциями в индивидуальных случаях может быть доведен до 6–8 нед. Вследствие выраженного дофаминблокирующего действия галоперидола особое внимание необходимо уделять профилактике и купированию экстрапирамидных осложнений.
Флуфеназин-деканоат. Отличается быстрым пикообразным нарастанием концентрации препарата в крови непосредственно после инъекции на период до 24 ч. В этом периоде могут проявляться транзиторные нежелательные эффекты препарата, такие как острая дистония. В дальнейшем этот показатель уменьшается примерно на 2/3 с последующим еще более плавным снижением.
Флупентиксол-деканоат. Поскольку до появления атипичных АП-препаратов обычная практика состояла в назначении нейролептиков в высоких дозах для преодоления резистентности, флупентиксол-деканоат с широким диапазоном применяемых доз (вплоть до максимального значения 400 мг 1 раз/нед.) получил широкое распространение. Рекомендуется начинать терапию препаратом с тестовой дозы 20–50 мг с последующим индивидуальным подбором до адекватного значения.
Необходимо учитывать, что медленное высвобождение действующего вещества из лекарственного депо существенным образом видоизменяет фармакокинетические параметры препарата, который в таком виде заметно отличается от пероральной формы:
1. Поскольку препарат назначается внутримышечно, эффект первого прохождения через печень минимизирован, что приближает его биодоступность к 100%. Вследствие этого прямой перерасчет дозы таблетированной формы в инъекционную пролонгированную будет неверным, т.к. концентрация препарата в крови при переводе на инъекции пролонга станет выше.
2. Для пероральной формы определяющей фармакокинетической характеристикой является скорость лекарственного метаболизма, в то время как для инъекционной пролонгированной – скорость абсорбции. В случае, если последний показатель оказывается меньше, чем скорость выведения, фармакокинетический профиль носит скачкообразный характер.
3. Депонированным лекарственным средствам требуется существенно большее время от начала применения и до достижения равновесного состояния. Эти препараты не должны использоваться в качестве первоочередных у пациентов, не получавших АП-терапию до этого.
4. Из-за замедленной абсорбции и, как следствие, элиминации действие препарата продолжается в течение длительного времени (до нескольких месяцев) после последнего введения. Таким образом, ухудшение состояния может быть отсрочено после прекращения терапии на 3–6 и более месяцев.
Внедрение препаратов пролонгированного действия явилось большим шагом в психофармакологии, во многом изменившим терапевтические алгоритмы по проведению поддерживающей терапии и лечению хронических форм шизофрении. Однако, хотя появившиеся не менее 20 лет назад атипичные АП-препараты отличаются улучшенным профилем эффективности и безопасности по сравнению с препаратами-нейролептиками, ассортимент депонированных АП-средств еще до недавнего времени был ограничен только перечисленными выше препаратами. Проблему усугубляет тот факт, что таблетированные формы атипичных АП против ожидания клиницистов не привели к улучшению лекарственного комплайенса пациентов [16]. Таким образом, разработка пролонгированных лекарственных форм для новых препаратов явилась насущной необходимостью. Начальной проблемой, которую пришлось решать фармакологам при разработке пролонгированных форм таких атипичных антипсихотиков, как рисперидон и оланзапин, было отсутствие у них концевой гидроксильной (-OH) группы, к которой при этерификации могла бы быть присоединена цепь карбоновой кислоты. В каждом из этих случаев было найдено оригинальное решение.
Первым атипичным АП длительного действия была депонированная инъекционная форма рисперидона (Конста)2, представлявшая собой немодифицированное активное вещество, физически внедренное в состав биодеградируемых микросфер лактидно-гликолидной полимерной структуры (система Medisorb). Подобные биосоставы изначально разрабатывались для использования в качестве медицинского шовного материала. Скорость их водного растворения определяет время действия препарата в интервале до 6 нед. при отсутствии риска воспаления в месте инъекции. Необходимость в атипичном АП-препарате-пролонге была достаточно велика, вследствие чего вскоре после своего появления рисперидон (Конста) занял ведущее место среди препаратов для пролонгированной терапии в ряде стран, в то время как частота назначения ранее наиболее распространенного из его предшественников флупентиксол-деканоата значительно уменьшилась. Препарат поставляется в порошкообразном виде и должен храниться при пониженной температуре. Введение препарата, напротив, требует комнатной температуры; таким образом, он должен быть подготовлен к инъекции заранее. Непосредственно перед инъекцией препарат разводится водосодержащим растворителем. После введения внутрь мышцы полимер гидратируется и постепенно растворяется, при этом активное вещество попадает в кровоток. После единичной инъекции максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 4–5 нед. Рекомендован 2-недельный интервал введения, при котором стабильная концентрация препарата достигается в течение 8 нед. На протяжении этого периода необходим дополнительный пероральный прием препарата. Доза препарата составляет 25 мг каждые 2 нед. с возможным повышением до 37,5–50 мг. Некоторые больные могут жаловаться на болезненность в месте инъекции, хотя такие явления отмечаются реже, чем при инъекциях масляных растворов пролонгированных АП.
Сравнительная оценка показала отсутствие значимых отличий между группами больных, получавших пероральную и пролонгированную инъекционную формы рисперидона длительными (до 1 года) курсами, как в отношении терапевтического эффекта, так и переносимости [5]. Тем не менее, существуют отдельные указания, что такие характеристики, как субъективная оценка качества жизни и динамика негативных симптомов, могут быть лучшими у больных, получающих пероральную терапию, в то время как для депонированной формы характерны более высокие показатели инсайта, лучшая динамика продуктивных симптомов и более благоприятный профиль лекарственного комплайенса при, в свою очередь, большей частоте экстрапирамидных расстройств [4, 31].
Широкое использование другого АП-пролонга – моногидратного оланзапина памоата (RELPREVV)3 – к сожалению, оказалось ограниченным из-за реализации требования американской Администрации по пищевым и лекарственным продуктам (FDA) об обязательном назначении препарата только в стационарных условиях с последующим наблюдением и контролем АД в течение как минимум 3 ч для выявления серьезного и потенциально фатального осложнения – чрезмерной седации с делириозным помрачением сознания в рамках так называемого постинъекционного синдрома делириозной седации (PDSS). Этот феномен был впервые отмечен у некоторых пациентов в ходе регистрационных исследований4. Также противопоказано назначение оланзапина памоата пациентам пожилого возраста с деменцией.
В отличие от других депонированных АП-препаратов памоат оланзапина представляет собой не комплексный эфир, а соль памоевой кислоты. Процесс ее диссоциации в мышечной ткани протекает медленно, что приводит к постепенному поступлению высвобожденного оланзапина в кровь в течение 2–4 нед. [9]. Для минимизации нежелательных явлений введение пролонгированного оланзапина требует четкого соблюдения инструкции по применению в отношении локализации и техники проведения инъекции. В дополнение к этим ограничениям в США препарат доступен только в рамках специальной программы распространения RELPREVV Patient Care Program, предусматривающей наличие подготовленного лечащего врача, стационара (или дневного стационара) и прошедшего тренинг сестринского персонала. В литературе приводятся данные о том, что пациенты, получающие пролонгированный оланзапин, характеризуются наилучшими показателями переносимости и соблюдения врачебных предписаний: в течение года показатели выбывания пациентов не превышают уровня 27%. Стоит, однако, отметить, что эти данные были получены в ходе строго формализованных и регламентированных регистрационных клинических исследований и не могут быть однозначно аппроксимированы в повседневную клиническую практику [3, 21].
Общей особенностью применения двух рассмотренных препаратов является требующая предварительного обучения процедура приготовления инъекционного раствора непосредственно перед введением.
Как видно из изложенных выше данных, пролонгированные формы двух атипичных АП-средств (рисперидона в лекарственной форме Конста и оланзапина памоата) значительно отличаются от препаратов-предшественников как фармакологией активного вещества, так и реализацией механизма его замедленного поступления. Во многом именно вследствие этих причин рассмотренные препараты и обладают рядом свойств, усложняющих и ограничивающих их применение, которое оказывается значительно меньшим в сравнении с препаратами-пролонгами первого поколения.
Еще один препарат в ряду атипичных АП пролонгированного действия – палиперидон-пальмитат, доступный в РФ под торговым наименованием Ксеплион (фармацевтическая компания «Янссен»), – призван преодолеть большинство перечисленных выше недостатков.
Образуемое этим пролекарством активное вещество – палиперидон (син. 9-гидроксирисперидон) – соответствует основному активному метаболиту рисперидона, являющемуся продуктом его биотрансформации в печени и в значительной степени отвечающему за терапевтический эффект, регистрируемый при назначении рисперидона.
Фармакологическое действие палиперидона и рисперидона сходно. Палиперидон связывается с центральными D2-допаминовыми и 5-HT2A-серотониновыми рецепторами, оказывая антагонистическое действие. Эта первичная активность препарата, предположительно, лежит в основе механизма терапевтического эффекта.
Также препарат является антагонистом α1 и α2-адренергических и, в меньшей степени, H1-гистаминергических рецепторов. Он не оказывает действия на холинергические мускариновые рецепторы, а также на β1- и β2-адренергические. В противоположность рисперидону, лишенному стереоизомерии, у молекулы палиперидона в месте присоединения гидроксильной группы (–OH) появляется хиральный центр, что определяет для него существование двух стереоизомеров. В отличие от метаболического биогенного палиперидона лекарственный синтетический палиперидон представляет собой рацемическую смесь право- и левовращающего изомеров. Их фармакологическая активность, однако, определена как сходная в качественном и количественном отношениях [13].
Метаболизм палиперидона протекает двояко. Основная часть препарата (до 80%) выводится в неизмененном виде почками. Анализ печеночного пути метаболизма палиперидона показывает наличие 4 метаболитов; доля каждого из них не превышает 10% от начальной дозы палиперидона. Не отмечено влияния печеночного метаболического пути на активность изоэнзимов системы цитохрома P450. Такие факторы, как курение, возраст, пол и расовая принадлежность не являются факторами, значимо влияющими на метаболизм палиперидона [6].
Нарушение функции почек влияет на клиренс палиперидона. По этой причине доза палиперидона должна быть уменьшена у пациентов с почечной недостаточностью; также назначение препарата не рекомендуется при почечной недостаточности выраженной степени [13].
При назначении необходимо учитывать, что палиперидон проникает в грудное молоко; таким образом, пациентки, принимающие его, должны воздержаться от кормления грудью [Gilday, 2012].
Палиперидон-пальмитат — это сложный эфир, находящийся в состоянии стабилизированной водной суспензии. Его водорастворимость очень невелика. После инъекции препарат крайне медленно растворяется и гидролизуется до палиперидона ферментами мышечной ткани (рис. 2). Среднее значение времени полувыведения палиперидон-пальмитата после единичной инъекции в дозе 50–150 мг⋅экв составляет 25–49 дней. Инъекции должны проводиться 1 раз в месяц. Поступление палиперидона в кровь начинается в день инъекции и продолжается до 126 дня [13]. Таким образом, назначение палиперидон-пальмитата не требует поддерживающего начального периода перорального приема АП до достижения стабильной концентрации. Однако для оценки переносимости рекомендуется назначение тестовой дозы перорального палиперидона (или рисперидона) пациентам, не принимавшим ранее этот препарат.
Инъекции палиперидон-пальмитата могут быть назначены в дозах 50, 75, 100 и 150 мг⋅экв, которые соответствуют суточным дозам 3, 6, 9 и 12 мг перорального палиперидона. В случае, если происходит перевод с другого пролонгированного АП-препарата, инъекция палиперидон-пальмитата должна быть проведена в срок и вместо предстоящей инъекции пролонга. Дозы палиперидон-пальмитата 50, 75 и 100 мг⋅экв 1 раз в 4 нед. соответствуют дозам 25, 37,5 и 50 мг 1 раз в 2 нед. пролонгированной инъекционной формы рисперидона [6].
Препарат поставляется в готовых к использованию заполненных шприцах и не требует разведения. Хранение может осуществляться при комнатной температуре. Как уже упоминалось, препарат доступен в различных дозах: 78, 117, 156 и 234 мг, что соответствует 50, 75, 100 и 150 мг активного вещества (мг⋅экв). Первые две инъекции (в 1-й и на 8-й дни) должны проводиться в области дельтовидной мышцы, однако последующие поддерживающие инъекции могут быть локализованы как в дельтовидной, так и в ягодичной мышцах в соответствии с желанием пациента. При этом считается, что положение точки инъекции влияет на максимальную концентрацию препарата в крови: при инъекции в m. gluteus этот показатель оказывается на 1/3 ниже, чем при инъекции в m. deltoideus [13].
Клиническое применение
Действие палиперидон-пальмитата оценивалось у пациентов с обострением шизофрении на протяжении 9- и 13-недельных курсов терапии. Также была проведена оценка эффективности препарата в качестве средства длительной поддерживающей и профилактической терапии, начинающейся после становления лекарственной ремиссии. Их результаты свидетельствуют об эффективности палиперидон-пальмитата в каждом из этих применений.
Активная терапия
В серии клинических исследований была показана эффективность палиперидон-пальмитата в дозе 50–150 мг⋅экв суммарно у 1805 пациентов с обострением шизофрении. Клинический эффект в целом может быть охарактеризован как дозозависимый. Определенный диапазон эффективных доз совпал с диапазоном доступных дозировок препарата, хотя исследователями подчеркивается, что данные по группе пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг⋅экв, нуждаются в дальнейшем уточнении. Становление терапевтического эффекта может быть отнесено уже к 8-му дню терапии. Пациентам с большей остротой состояния, как правило, требуется быстрое увеличение дозы до уровня 150 мг⋅экв (рис. 3).
Поддерживающая терапия
Оценка длительной поддерживающей терапии палиперидон-пальмитатом в течение полутора лет показала, что медианное время наступления рецидива в группе плацебо составило 163 дня, аналогичный показатель для терапевтической группы не может быть определен из-за незначительного количества рецидивов (менее 25%). Общий показатель риска возникновения рецидива составил менее 10% в группе поддерживающей терапии в сравнении с 35% в контрольной группе [12]. Результаты длительной профилактической терапии дозами 75–100 мг⋅экв палиперидон-пальмитата в течение года также свидетельствуют о его высокой эффективности: 83% безрецидивных наблюдений в сравнении с 76% в контрольной группе (рис. 4).
Безопасность и переносимость
В клинических исследованиях были зарегистрированы следующие нежелательные явления, связанные с назначением палиперидон-пальмитата: болезненность в месте инъекции, головокружение, экстрапирамидные расстройства, включая акатизию, а также седация. Частота каждого из них находилась на уровне 5%. Большинство участников исследований при использовании препарата в дозе 50–150 мг⋅экв в течение 25 и более недель хорошо переносили терапию [25].
Для пациентов, получающих поддерживающую или профилактическую терапию длительными курсами, необходим выбор препарата с минимальным потенциалом развития эндокринных и метаболических нарушений.
Эффект гиперпролактинемии при лечении палиперидон-пальмитатом в большей степени выражен у женщин и имеет тенденцию к стабилизации в течение 1–2 мес. терапии. Он может быть охарактеризован как дозозависимый – клинически значимые случаи были связаны с дозой препарата 150 мг⋅экв [7]. То же можно сказать и об эффекте увеличения массы тела на 7% и более: 5% больных при минимальной дозе, 8% – при 100 мг 13% – при 150 мг⋅экв в сравнении с 5% в группе плацебо-контроля. Также необходимо отметить, что не отмечено клинически значимых нарушений уровня глюкозы, инсулина и липидов в сыворотке крови – симптомов, свидетельствующих о риске развития так называемого метаболического синдрома – предболезненного состояния, предрасполагающего к развитию сахарного диабета, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца и проявляющегося абдоминальным ожирением, артериальной гипертензией и снижением толерантности к глюкозе.
Представляют интерес данные L. Alphs и соавт. [2], проанализировавших данные о 33 906 инъекциях палиперидон-пальмитата 3817 пациентам и обнаруживших, что ни в одном из этих случаев не было зарегистрировано развития PDSS, и только 2 (0,006%) инъекции сопровождались развитием седации средней степени выраженности. Предполагается, что, с одной стороны, менее выраженное (по сравнению с оланзапином) седативное действие, с другой, – замедленная растворимость лекарственной формы, которая не изменяется в зависимости от окружающих лекарственное депо сред и тканей, способствуют такому улучшению безопасности и переносимости препарата.
С учетом клинического опыта и на основании вышеприведенных выводов могут быть сформулированы общие формализованные рекомендации по проведению терапии инъекционными антипсихотиками пролонгированного действия (рис. 5). Конкретный выбор препарата предлагается основывать на необходимом профиле терапевтического действия (способность купировать психомоторное возбуждение, потенциал воздействия на продуктивную/негативную симптоматику и др.), а также  с учетом вопросов безопасности и фармакоэкономических факторов.
Заключение
Порядка 80% пациентов с первым эпизодом шизофрении достигают лекарственной ремиссии. К сожалению, большая их часть сталкивается с рецидивами заболевания, наступающими примерно у 50% из них в течение 1–2 лет [19]. Одной из причин этого является высокий удельный вес отказов от проведения поддерживающей терапии. Именно данный факт делает целесообразным назначение инъекционных пролонгированных форм АП-препаратов оправданным применительно ко всем этапам терапии. Прогресс фармакологии, который привел к появлению высокотехнологичных и высокоэффективных АП-пролонгов нового поколения, позволит улучшить качество жизни пациентов и оптимизировать терапевтические подходы как на активном, так и поддерживающем/профилактическом этапах лечения.

1 В соответствии с химической номенклатурой названия комплексных эфиров должны писаться слитно, при этом название радикала используется в именительном падеже, а кислотного остатка — с суффиксом «-ат» (напр., галоперидолдеканоат). Поскольку такое написание не соответствует сложившейся в фармакологии традиции, мы в настоящей работе используем «промежуточный» вариант с написанием через дефис (галоперидол-деканоат). В противоположность этому, названия солей пишутся нами согласно номенклатуре – раздельно с названием катиона в родительном падеже, аниона — в именительном (напр., оланзапина памиат).

2 Препарат производится компанией Янссен и поставляется в РФ под торговой маркой Рисполепт Конста.

3 Препарат Zyprexa RELPREVV компании «Эли-Лилли» в настоящее время для применения в РФ не зарегистрирован.

4 Точный механизм этого осложнения в настоящее время до конца не выяснен. Одно из возможных объяснений состоит в том, что случайное попадание инъекционной иглы в сосуд мелкого калибра или в достаточно густую капиллярную сеть в толще мышечной ткани приводит к проникновению нерасчетной дозы оланзапина — высокопотентного препарата с выраженным седативным эффектом — в сосудистое русло. В условиях непрерывного кровотока диссоциация памоата оланзапина многократно ускоряется, и происходит выраженное повышение содержания оланзапина в крови, сопровождающееся симптомами PDSS. Спонтанное разрешение в большинстве случаев происходит в диапазоне 3–72 ч. Медицинская помощь обычно ограничивается наблюдением с контролем витальных показателей. Кумулятивный риск возникновения PDSS у пациента в течение года при постоянном применении препарата оценивается в 0,7–1,2% [26].

Рис. 1. Схема метаболической трансформации пролекарств флуфеназин-деканоата и галоперидол-деканоата в активные вещества
Таблица 1. Характеристики депонированных АП первого поколения
Рис. 2. Метаболическая трансформация пролекарства палиперидон-пальмитата в активное вещество из пролекарства
Рис. 3. Эффект разных доз палиперидон-пальмитата (РР) в сравнении с плацебо (Placebo) при лечении обострения у больных шизофренией; размер эффекта рассчитан по изменению суммарного балла PANSS [данные Gopal S., 2011; Kramer M., 2010; Nasrallah H.A., 2010; Pandina, 2010]
Рис. 4. Обострения при длительной профилактической терапии палиперидон-пальмитатом (PP) и плацебо (Placebo) в течение года. По оси абсцисс – дни терапии, по оси ординат – доля пациентов без признаков рецидива (в %)
Рис. 5. Алгоритм назначения АП-терапии с использованием пероральных и депонированных (ДАП) инъекционных препаратов [по E. Stip [30], с изм.]

Литература
1. Аведисова А.С., Ястребов Д.В. и др. Мотивы отказов больных шизофренией от длительной антипсихотической терапии // Психиатрия и психофармакотерапия. 2009.
2. Alps L., Gopal S. et al.. Are the Long-Acting Intramuscular Formulations of Risperidone or Paliperidone Palmitate Associated with Post-Injection Delirium/Sedation Syndrome? An Assessment of Safety Databases // Current Drug Safety. 2011. Vol. 6. P. 43–45.
3. Ascher-Svanum H., Montgmery W. et al. Treatment completion rates of olanzapine and risperidone in long acting injectable formulations for the treatment of schizophrenia: a comparison of single arm open-label studies // Schizophr. Res. 2008 (Suppl. 2). P. 278.
4. Basu A., Pereira J. et al. The pharmacological management of schizophrenia // Sem. General Adult Psychiatry. 2007. P. 238–294.
5. Chue P., Eerdekens M. et al. Efficacy and safety of long-acting risperidone microspheres and risperidone oral tablets // Schizophr. Res. 2002. Vol. 53 (Suppl. 3). P. 174–175.
6. Citrome L. Paliperidone palmitate: review of the efficacy, safety, and cost of a new second-generation depot antipsychotic medication // Int. J. Clin. Pract. 2010. Vol. 64. P. 216–239.
7. Coppola D., Liu Y. A one-year prospective study of the safety, tolerability and pharmacokinetics of the highest available dose of paliperidone palmitate in patients with schizophrenia. BMC Psychiatry 2012, 12:26
8. Gopal S., Vijapurkar U. et al. A 52-week open-label study of the safety and tolerability of paliperidone palmitate in patients with schizophrenia // J. Psychopharmacol. 2011. Vol. 25(5). P. 685–697.
9. Gulliver A., Detke H., McDonnell D.P. Olanzapine long acting injection: pharamcokinetics and dose correspondence data relative to oral olanzapine // Int. J. Neuropsychopharamcol. 2008. Vol. 11(Suppl. 1). P. 152–153.
10. Hirsch S.R., Gaind R. et al. Outpatient maintenance of chronic schizophrenic patients with long acting phenothiazines // BMJ. 1973; i: 633–637.
11. Hogarty G.E., Schooler N.R. et al. Fluphenazine and social therapy in the aftercare of schizophrenic patients. Relapse analyses of a two-year controlled study of fluphenazine decanoate and fluphenazine hydrochloride // Arch. Gen. Psychiatry. 1979. Vol. 36. P. 1283–1294.
12. Hough D., Gopal S. et al. Paliperidone palmitate maintenance treatment in delaying the time-to- relapse in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Schizophr. Res. 2010. Vol. 116(2–3). P. 107–117.
13. Hoy S.M., Scott L.J., Keating G.M. Intramuscular paliperidone palmitate // CNS Drugs. 2010. Vol. 24. P. 227–244.
14. Johnson D.A.W. Observations on the use of long-acting depot neuroleptic injections in the maintenance treatment of schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. 1984. Vol. 45. P. 13–21.
15. Johnson D.A.W. United Kingdom: neuroleptic relapse prevention // Guidelines for Neuroleptic Relapse Prevention in Schizophrenia (под ред. W. Kissling). Springer, 1991. P. 45.
16. Johnson D.A.W. Historical perspective on antipsychotic long-acting injections // Brit. J. Psychiatry. 2009. Vol. 195. S. 7–12.
17. Kissling W. (ред). Neuroleptic relapse prevention // Guidelines for Neuroleptic Relapse Prevention in Schizophrenia. Springer, 1991. P. 50–52.
18. Kramer M., Litman R. et al. Paliperidone palmitate, a potential long-acting treatment for patients with schizophrenia. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2010. Vol. 13(5). P. 635–647.
19. Leucht C., Heres S. et al. Oral versus depot antipsychotic drugs for schizophrenia — a critical systematic review and meta-analysis of randomised long-term trials // Schizophr. Res. 2011. Vol. 127, № 1–3. P. 83–92.
20. Lieberman J.A., Stroup T.S. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 1209–1223.
21. Lindenmayer J.P. Long-acting injectable antipsychotics: focus on olanzapine pamoate // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2010. Vol. 24 (6). P. 261–267.
22. Marcus S.C., Olfson M. Outpatient antipsychotic treatment and inpatient costs of schizophrenia // Schizophr. Bull. 2008. Vol. 34 (1). P. 173–180.
23. Markowitz M., Fu D.-J. и др. Long-acting injectable paliperidone palmitate versus oral paliperidone extended release: a comparative analysis from two placebo-controlled relapse prevention studies. Annals of General Psychiatry. 2013, 12: 22.
24. Nasrallah H. A. The case for long-acting antipsychotic agents in the post-CATIE era // Acta Psychiatr. Scand. 2007. Vol. 115. P. 260–267.
25. Nasrallah H.A., Gopal S. et al. A controlled, evidence-based trial of paliperidone palmitate, a long-acting injectable antipsychotic, in schizophrenia // Neuropsychopharmacol. 2010. Vol. 35(10). P. 2072–2082.
26. Novakovic V., Adel T. et al. Long-acting injectable antipsychotics and the development of postinjection delirium/sedation syndrome (PDSS) // Clin. Neuropharmacol. 2013. Vol. 36(2). P. 59–62.
27. Pietzcker A., Gaebel W. et al. A German multicenter study on the neuroleptic long-term therapy of schizophrenic patients // Pharmacopsychiatry. 1986. Vol. 19. P. 161–166.
28. Rifkin A., Quitkin F., Rabiner C.J. Fluphenazine decanoate, fluphenazine hydrochloride given orally and placebo in remitted schizophrenia: relapse rate over one year // Arch. Gen. Psychiatry. 1977. Vol. 34. P. 43–47.
29. Schooler N.R., Levine J. et al. Prevention of relapse in schizophrenia: an evaluation of fluphenazine decanoate // Arch. Gen. Psychiatry. 1980. Vol. 37. P. 16–24.
30. Stip E., Abdel-Baki A. et al. An expert opinion from the Association des médecins psychiatres du Québec // Can. J. Psychiatry. 2011. Vol. 56, № 6. P. 367–376.
31. Zhornitsky S., Stip E. Oral versus long-Acting injectable antipsychotics in the treatment of schizophrenia and special populations at risk for treatment nonadherence: a systematic review // Schizophr. Res. Treatment. 2012. 12 p.

Источник: www.rmj.ru

Шизофрения — это тяжелое хроническое инвалидизирующее заболевание, которым страдает около 1% популяции. Согласно официальной статистике, в России зарегистрировано более 550 тысяч больных шизофренией, из которых около 300 тысяч человек являются инвалидами. Примерно у 10% больных на­блюдаются суицидальные попытки. Экономические затраты на лечение больных шизофренией в России составляют 5 млрд рублей в год [2, 3].

Высокая частота обострений психических забо­леваний остается актуальной проблемой психиатри­ческой помощи. Улучшение только этого показателя может привести к значительному снижению болез­ненности, смертности, повышению качества жизни и сокращению как прямых, так и непрямых затрат на лечение [28]. Известно, что качество отдаленных исходов шизофрении зависит от ранних психофар­макологических вмешательств и успешной профи­лактики рецидивов [13, 34]. Прием поддерживаю­щей антипсихотической терапии — важный фактор предупреждения обострений шизофрении [1, 5, 14, 20, 27]. Выбор оптимального вида противорецидив­ного воздействия при шизофрении определяется множеством факторов. Эффективный антипсихоти­ческий препарат должен воздействовать на продук­тивную и негативную симптоматику, препятствовать развитию обострения, а также иметь хорошую пере­носимость и удобство приема [1,5, 6, 8].

Проведенные исследования обнаружили: две тре­ти пациентов частично или полностью не соблюдают предписанный режим лечения [12, 25, 38], 67% паци­ентов на протяжении года имеют периоды пропусков терапии различной длительности [45]. Риск развития обострения симптомов шизофрении после прекра­щения лечения ежемесячно увеличивается на 10%: у 80% больных, прекративших прием поддерживаю­щей терапии, обострение наступает в течение перво­го года, у 100% пациентов — в течение последующих 3-х лет [17]. Кроме прямого ухудшения психического состояния больного, социальной, трудовой и семей­ной дезадаптации, очередной рецидив заболевания приводит к возрастанию суицидального риска и существенному увеличению стоимости терапии [16-18, 22, 30]. У пациентов, нерегулярно принима­ющих поддерживающую терапию, наблюдается цик­лическое течение болезни с улучшениями симптомов заболевания и психосоциального функционирования в ответ на антипсихотическую терапию и последую­щими периодами быстрого ухудшения симптомов и социальной дезадаптации при ее прекращении. Психосоциальное функционирование таких пациен­тов имеет тенденцию к снижению с каждым обостре­нием, а подобное течение болезни становится пре­диктором развития терапевтической резистентности [9, 15, 31,41,44]. Результаты европейского исследо­вания StoRMi и ранние данные австралийских клиник демонстрируют: причиной перевода на пролонгиро­ванную инъекционную форму рисперидона с перо­ральных атипичных антипсихотиков является, прежде всего, проблема несоблюдения режима лечения, приводящая к недостаточной эффективности и пло­хой переносимости терапии [32, 33, 37]. S. Heres, J. Hamann et al. (2008) выделили основные факторы, предопределяющие необходимость назначения инъ­екционных антипсихотических препаратов пролонги­рованного действия: 1 — риск агрессии по отношению к окружающим; 2 — некомплаентность в прошлом; 3 — суицидальный риск; 4 — рецидив в прошлом; 5 — первичный опыт применения депонированных нейролептиков; 6 — информированность пациента о необходимости постоянного приема поддержива­ющей терапии; 7 — необходимость использования 2-х антипсихотических препаратов одновременно; 8 — высокий уровень образования пациента; 9 — вы­сокий уровень понимания болезни; 10 — хороший те­рапевтический альянс между пациентом и лечащим врачом; 11 — первый психотический эпизод [26]. Кро­ме того, по мнению большинства исследователей, в случаях, когда у пациента подозревается (скры­тый нонкомплаенс) или отчетливо прослеживается (открытый нонкомплаенс) несоблюдение режима терапии, показано назначение инъекционных анти­психотических препаратов длительного действия [19, 43]. В настоящее время разработана и имеет место следующая концепция назначения инъекционных антипсихотических препаратов длительного действия: после 2-х или более обострений симптомов шизоф­рении в течение 18 месяцев пациенту рекомендуется назначение пролонгированного атипичного антипсихотика [19, 21,23].

Депонированные формы нейролептиков были разработаны в 60-е годы XX века с целью улучше­ния приверженности к режиму терапии пациентов, страдающих хроническими психическими заболева­ниями (Simpson, 1984). Считается, что применение инъекционных антипсихотических препаратов дли­тельного действия первого и второго поколений име­ет определенное преимущество над пероральными антипсихотическими препаратами. К ним относятся: длительный интервал между введениями необхо­димой дозы препарата, возможность отслеживать пропуски приема поддерживающей терапии (неявка на очередную инъекцию), улучшение переносимости вследствие отсутствия пиков и колебаний концентра­ции препарата в плазме крови. Особенности фарма­кокинетики инъекционных пролонгированных форм антипсихотических препаратов обеспечивают более постоянную и стабильную концентрацию препарата в крови, дают возможность титровать эффективную дозу препарата до минимальной. Glazer и Kane (1992), проведя сравнительный анализ частоты развития поздней дискинезии у лиц, принимающих перораль­ные и инъекционные пролонгированные формы пре­паратов, пришли к выводу о сопоставимости частоты развития неблагоприятных нежелательных явлений. Кроме того, было выявлено, что по сравнению с таблетированными формами, инъекционные антипсихо­тические препараты длительного действия обладают несколько большей клинической эффективностью из-за отсутствия у них «абсорбционного метаболиз­ма», связанного с всасыванием активного вещества из желудочно-кишечного тракта при приеме per os [10, 12, 29, 35, 36, 38, 42]. Также заслуживает особо­го внимания невысокая частота самопроизвольного прекращения дюрантной терапии (порядка 14% лиц), в то время как при использовании пероральных анти­психотических препаратов уровень отказов состав­ляет 40-60% (Thornley & Adams, 1998).

К настоящему времени уже разработаны и ус­пешно применяются в психиатрической практике инъекционные антипсихотические препараты про­лонгированного действия второго поколения. Сле­дует отметить, что пока мы не владеем результатами ни одного рандомизированного контролируемого клинического исследования для сравнения эффек­тивности, безопасности и переносимости примене­ния инъекционных антипсихотических препаратов пролонгированного действия первого и второго по­колений у больных шизофренией. В 2011 году ис­следователями была предпринята попытка сравнить эффективность и безопасность применения антипсихотических препаратов пролонгированного действия первого и второго поколений для лечения больных шизофренией по имеющимся литературным данным. Были проанализированы данные, полученные путем поиска в PubMed (результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований инъекци­онных антипсихотических препаратов длительного действия первого поколения — галоперидола деканоата, бромперидола деканоата и флуфеназина деканоата и инъекционного антипсихотического препарата длительного действия второго поколения палиперидона пальмитата) [24]. Проведенный анализ под­твердил благоприятное соотношение пользы к риску для пациентов, получающих инъекционные пролон­гированные формы антипсихотиков, а также эффективность назначения терапии пролонгированными инъекционными препаратами с целью предотвраще­ния возникновения рецидивов по сравнению с плаце­бо. Выраженность экстрапирамидной симптоматики и других двигательных расстройств, таких как позд­няя дискинезия, оказалась более значительной для антипсихотических препаратов пролонгированного действия первого поколения, тогда как применение палиперидона пальмитата было ассоциировано со снижением риска развития этих симптомов.

Применение инъекционных пролонгированных форм антипсихотических препаратов также проде­монстрировало фармакоэкономическое преиму­щество проведения такой терапии. В качестве при­мера следует привести исследование, проведенное в США, с использованием базы данных MarketScan® (с 1 января 2004-го по 31 марта 2008 года), содер­жащей сведения о пациентах, страдающих шизофре­нией в возрасте до 65 лет [40]. Оценивалось влияние терапии инъекционными пролонгированными фор­мами антипсихотических препаратов на такие пара­метры, как изменение сроков госпитализации, сред­ней ее продолжительности и стоимости. В результате анализа имеющихся данных было обнаружено значи­тельное снижение затрат при использовании терапии инъекционными пролонгированными формами анти­психотических препаратов: у этих пациентов (n = 147) число психиатрических госпитализаций на инициаль­ном этапе сократилось с 49,7 до 22,4% (Р < 0,001), а средняя продолжительность госпитализации сократилась с 7,3 до 4,7 дней (р = 0,05). Всего расходы на здравоохранение сократились с 11111 до 7884 долл. (P < 0,05), что обусловлено значительным снижением затрат на психиатрическую госпитализацию с 5384 до 2538 долл. (P < 0,05).

Особый интерес представляют данные, касающи­еся мнения самих пациентов о терапии инъекционны­ми пролонгированными формами антипсихотических препаратов. Во Франции был проведен опрос пациен­тов, получающих инъекционные антипсихотические препараты (как типичные, так и атипичные) пролонги­рованного действия на протяжении 3-х месяцев в ка­честве поддерживающей терапии [11]. Пациентов оп­рашивали профессиональные интервьюеры во время амбулаторных визитов в клинику. В общей сложности было интервьюировано 206 пациентов в 19 центрах.

Из 95% пациентов, ранее получавших терапию пе­роральными антипсихотическими препаратами не­сколько раз в день, 47% считало перевод на терапию пролонгированными инъекционными антипсихоти­ческими препаратами для себя более благоприят­ным, 35% пациентов предпочло бы прием таблетированных препаратов per os, 7% — прием препаратов в виде растворов per os, 1% — прием таблетированных препаратов с медленным высвобождением per os и 10% не выразило никакого предпочтения. Более 2/3 опрошенных (67%) сообщило, что, по их мнению, лечение инъекционными препаратами пролонгиро­ванного действия оказалось лучше, чем они считали раньше, а 51% пациентов счел такую терапию более эффективной по сравнению с другими видами лече­ния. Кроме того, большая часть пациентов (70%) во время каждого визита в центр для проведения инъ­екции отмечала наличие поддержки со стороны медицинского персонала и врача, которая помогала им сохранять приверженность к проводимой терапии. 49% пациентов высказали мнение о том, что терапия инъекционными пролонгированными препаратами положительно скажется на их планах на будущее и дальнейшей трудовой деятельности.

Важная информация о сравнительных преиму­ществах и недостатках применения того или иного антипсихотического препарата пролонгированного действия поступает из опыта применения этих пре­паратов в рутинной клинической практике. Одним из последних зарегистрированных инъекционных анти психотических препаратов пролонгированного дейс­твия стал палиперидона пальмитат. На этот препарат возлагается много надежд, учитывая возможность его применения как для купирования острых психо­тических состояний, так и для использования в качес­тве поддерживающей терапии. Однако пока имеется ограниченное число публикаций, касающихся приме­нения палиперидона пальмитата в рутинной клини­ческой практике [4]. При этом уже сейчас обращают на себя внимание особенности механизма действия этого препарата и скорость наступления антипсихо­тического эффекта; особый интерес вызывают сооб­щения о возможности возникновения аффективных колебаний у пациентов, длительно получающих дан­ное лекарство без собственно симптомов шизоф­рении. Сравнительно недавно появились данные об успешности применения палиперидона пальмитата у пациента, страдавшего шизофренией с частыми обострениями и быстро нарастающей негативной симптоматикой [4].

Учитывая большой потенциал указанного препа­рата, становится еще более интересным дальнейшее накопление данных о применении препарата в рутин­ной клинической практике.

Сочетание эффективности и благоприятного профиля переносимости атипичного антипсихотика с преимуществами пролонгированной инъекционной формы выпуска препарата — новая важная ступень в лечении шизофрении, способная стать залогом бу­дущего успеха.

Список литературы

1.    Авруцкий Г.Я., Недува А.А. / Лечение психически больных — 1988. — М.: Меди­цина.
2.    Гурович И.я., любов Е.Б., козырев В.н. и др. Стоимостной анализ бремени шизоф­рении в России // Социальная и клиническая психиатрия. — 2002. — Т. 12. — № 3. — С. 46-55.
3.    Гурович И.Я., Голланд В.Б., Сон И.М. и др. / Психиатрические учреждения России: показатели деятельности (1999-2006 гг.).- М. — 2007.- С. 252-322.
4.    Костерин Д.Н. Применение палиперидона пальмитата в терапии параноидной ши­зофрении с частыми обострениями (клинический случай) // Психиатрия и психо­фармакотерапия. — 2013 — Т. 15. — № 2. — С. 36-39.
5.    Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии // РМЖ. — 2002. — Т. 10. — № 12-13.
6.    Мосолов С.Н., Кузавкова М.В. Конста (рисперидон-микросферы) — первый атипич­ный антипсихотик пролонгированного действия (обзор литературы) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6. — № 5.
7.    Незнанов Н.Г., Вид В.Д. Проблема комплаенса в клинической психиатрии // Пси­хиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6. — № 4.
8.    Степанчук Ю.Б., Костерин Д.Н., Иванов М.В. Применение пролонгированных инъ­екционных антипсихотиков для поддерживающей терапии больных шизофренией: показания, эффективность (обзор литературных данных) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева . — 2011. — N 3. — С. 8-11.
9.    Adams C.E. and Eisenbruch M. Depot fluphenazine for schizophrenia // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2000. — Vol. 2. — CD000307.
10.   Barnes T.R., Curson D.A. Long-term depot antipsychotics: a risk-benefit assessment // Drug Saf. — 1994. — Vol.10 — P. 464-479.
11.   Caroli F., Raymondet P., Izard I. et al. Opinions of French patients with schizophrenia regarding injectable medication // Patient Prefer Adherence. — 2011. — Vol. 5. — P. 165-171.
12.   Cramer J.A., Rosenheck R. Compliance with medication regimens for mental and physical disorders // Psychiatric Services. — 1998. Vol. 49. — P. 196-201.
13.   Crow T.J., McMillan J.F., Johnson A.L. et al. The Northwick Park study of first episodes of schizophrenia: II. A randomized controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment // Br. J. Psychiatry. — 1986. — Vol. 148. — P. 120-127.
14.   Csernansky J.G., Newcomer J.W. Maintenance Drug Treatment for Schizophrenia // In Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (Bloom F.E., Kupfer D.J. (eds.), Raven Press, New York). — 1995. — Chapter 107. — P. 1267-1276.
15.   Curson D.A., Barnes T.R., Bamber R.W. et al. Long-term depot maintenance of chronic schizophrenic out-patients: the seven year follow-up of the Medical Research Council fluphenazine/placebo trial. II. The incidence of compliance problems, side-effects, neurotic symptoms and depression // Brit. J. Psychiatry. — 1985. — Vol. 146. — P. 469-474.
16.    Davis J.M. Maintenance therapy and the natural course of schizophrenia // J. Clin. Psych. — 1985. — Vol. 46. — P. 18-21.
17.    Davis J..M, Kane J.M., Marder S.R .et al. Dose response of prophylactic antipsychotics // J. Clin. Psychiatry. — 1993. — Vol. 54 (Suppl.). — P. 24-30.
18.    Davies L.M., Drummond M.F. Economics and schizophrenia: the real cost // Br. J. Psychiatry. — 1994. — Vol. 25. — P. 18-21.
19.    Davis J.M., Matalon L., Watanabe M.D. et al. Depot antipsychotic drugs. Place in therapy // Drugs. — 1994. — Vol. 47. — P. 741-773.
20.    Doering S., Muller E., Kopcke W. et al. Predictors of relapse and rehospitalisation in schizophrenia and schizoaffective disorder // Schizophrenia Bulletin. — 1998. — Vol. 4. — P. 87-98.
21.    Edwards N.C., Rupnow M.F., Pashos C.L. et al. Costeffectiveness model of long-acting risperidone in schizophrenia in the US // Pharmacoeconomics. — 2005. — Vol. 23. — P. 299-314.
22.    Gitlin M., Nuechterlein K., Subotnik K. et al. Clinical outcome following neuroleptic discontinuation in patients with remitted recent-onset schizophrenia // Am. J. Psychiatry. — 2001. — Vol. 158. — P. 1835-1842.
23.    Glazer W.M., Ereshefsky L. A pharmacoeconomic model of outpatient antipsychotic therapy in ‘revolving door’ schizophrenic patients // J. Clin. Psychiatry. — 1996. — Vol. 57. — P. 337-345.
24.    Gopal S., Berwaerts J. et al. Number needed to treat and number needed to harm with paliperidone palmitate relative to long-acting haloperidol, bromperidol, and fluphenazine decanoate for treatment of patients with schizophrenia // Neuropsychiatr. Dis. Treat. — 2011. — Vol. 7. — P. 93-101.
25.    Hegarty D.J., Baldessarini R.J., Tohen M. One hundred years of schizophrenia: a meta­analysis of the outcome literature // Am. J. Psychiatry. — 1994. — Vol. 151. — P. 1409-1416.
26.    Heres St., Hamann J., Mendel R. et al. Identifying the profile of optimal candidates for antipsychotic depot therapy. A cluster analysis // Progress in Neuro­Psychopharmacology & Biological Psychiatry. — 2008. — Vol. 32. — P. 1987-1993.
27.    Kane J. & Lieberman J.A. Maintenance pharmacotherapy in schizophrenia // In: Psychopharmacology: The Third Generation of Progress: The Emergence of Molecular Biology and Biological Psychiatry (ed. H.Y. Meltzer). — 1987. — P. 1103-1109.
28.    Kane J.M., Aguglia E., Altamura A.C. et al. Guidelines for depot antipsychotic treatment in schizophrenia // European Neuropsychopharmacology. — 1998. — Vol. 8. — P. 55-66.
29.    Kane J.M., Davis J.M., Schooler N. et al. A multidose study of haloperidol decanoate in the maintenance treatment of schizophrenia // Am. J. Psychiatry. — 2002. — Vol. 159. — P. 554-560.
30.    Kane J.M., Leucht S., Carpenter D. et al. Expert consensus guideline series. Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. Introduction: methods, commentary, and summary // J. Clin. Psychiatry. — 2003. — Vol. 64 (Suppl.). — P. 5-19.
31.    Keith S.J., Kane J.M., Turner M. et al. Academic highlights: guidelines for the use of long-acting injectable atypical antipsychotics // J. Clin. Psychiatry. — 2004. — Vol. 65. — P. 120-131.
32.    Lambert T.J., Emmerson B., Hustig H. et al. On behalf of the e-STAR Study Group. Evaluation of Australian patients from the e-STAR survey considered for initiation on a long acting novel antipsychotic (LANA] — a retrospective analysis // Poster presented at WPA section of Epidemiology and Public Health. — Brisbane Australia. — 5-7 July. — 2005.
33.    Lambert T. Selecting patients for long-acting novel antipsychotic therapy // Australas Psychiatry. — 2006. — Vol. 14(1]. — P. 38-42.
34.     Loebel A., Lieberman J., Alvir J. et al. Time to treatment response in successive episodes of early onset schizophrenia // Schizophr. Res. — 1995. — Vol. 15. — P. 158.
35.    Marder S.R., Midha K.K., Van Putten T. et al. Plasma levels of fluphenazine in patients receiving fluphenazine decanoate: relationship to clinical response // Br. J. Psychiatry. — 1991. — Vol. 158. — P. 658-665.
36.    Midha K.K., Hubbard J.W., Marder S.R. et al. Impact of clinical pharmacokinetics on neuroleptic therapy in patients with schizophrenia // J. Psychiatry Neurosci. — 1994. — Vol. 19. — P. 254-264.
37.    Moller H.J., Llorca P.M., Sacchetti E. et al. Efficacy and safety of direct transition to risperidone long-acting injectable in patients treated with various antipsychotic therapies // International Clin. Psychopharmacology. — 2005. — Vol. 20. — P. 121-130.
38.  Nayak R.K., Doose D.R., Nair N.P. The bioavailability and pharmacokinetics of oral and depot intramuscular haloperidol in schizophrenic patients // J. Clin. Pharmacol. — 1987. — Vol. 27. — P. 144-150.
39.  Oehl M., Hummer M., Fleischhacker W. Compliance with antipsychotic treatment // Acta Psychiatrica Scandinavica, Supplementum. — 2000. — Vol. 102. — P. 83-86.
40.  Peng X., Ascher-Svanum H., Faries D. et al. Decline in hospitalization risk and health care cost after initiation of depot antipsychotics in the treatment of schizophrenia // Clinicoecon Outcomes Res. — 2011. — Vol. 3. — P. 9-14.
41.  Sheitman B.B., Lieberman J.A. The natural history and pathophysiology of treatment resistant schizophrenia // J. Psychiatric Research. — 1998. — Vol. 32. — P. 143-150.
42.  Quraishi S., Adams C., Fenton M. et al. A systematic review of all maintaining depots in the treatment of people with schizophrenia // Cochrane Library: Abstract presented in 10th Biennial Congress on Schizophrenia (Feb 2000, Switzerland, Davos]. — 2001.
43.  Waddell L. and Taylor M. Attitudes of patients and mental health staff to antipsychotic long-acting injections: systematic review // The British Journal of Psychiatry. — 2009. — Vol. 195. — P. 43-50.
44.  Weiden P.J., Olfson M. Cost of relapse in schizophrenia // Schizophr. Bull. — 1995. — Vol. 21 (suppl. 3]. — P. 419-429.
45.  Williams C.L., Johnstone B.M., Kesterson J.G. et al. Evaluation of antipsychotic and concomitant medication use patterns in patients with schizophrenia // Medical Care. -1999. — Vol. 37. — P. AS81-6.

Источник: psypharma.ru


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.